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DELI550
Klinische Studie
Im Rahmen einer Phase-1/2a-Studie wird erstmals am Menschen die Sicherheit autologer, geneditierter Muskelstammzellen untersucht. Zeitgleich wird geprüft, in welchem Maß diese regenerative Genreparatur-Zelltherapie gesundes Muskelgewebe aufbauen und die Muskelschwäche von Patient*innen mit Gliedergürtel-Muskeldystrophie lindern kann. Zunächst konzentriert sich die Studie auf eine spezifische genetische Ursache der Erkrankung: die CAPN3-c.550delA-Mutation.
Zweck der Studie
Ziel dieser erste klinische Studie am Menschen ist es, die Sicherheit und eine erste Wirksamkeit des Zell- und Gentherapieprodukts Satgeno-01 nachzuweisen.
Dabei soll geprüft werden, ob Satgeno-01 als regenerative, genkorrigierende Therapie für Patient*innen mit Limb-Girdle-Muskeldystrophie Typ 2A (LGMD2A) geeignet ist, bei denen die Krankheit durch eine spezielle Genveränderung (Mutation) verursacht ist, die CAPN3-c.550delA-Variante (homo- oder heterozygot vorliegend, sprich bei Patienten, die Träger mit ein oder zwei Kopien der Variante sind).
Der Wirkstoff in Satgeno-01 sind patienteneigene, genetisch korrigierte Muskelstammzellen. Diese Zellen werden aus einer kleinen Muskelgewebsbiopsie des Patienten gewonnen, im gentechnologisch Labor repariert und anschließend vermehrt, um nach Transplantation geschädigtes Muskelgewebe zu unterstützen und zu regenerieren.(Gen-PHSats). Die Satgenos werden als Arzneimittel für neuartige Therapien (ATMP) regulatorisch kategorisiert. Ziel ist erstmals eine genkorrigierende Therapie im Skelettmuskel zu ermöglichen, indem durch geheilte Muskelstammzellen die Bildung von gesundem Muskelgewebe im Muskel von LGMD2A- Patient*innen initiiert wird.
DELI550 Timeline
Abfolge der zukünftigen klinischen Entwicklung von Satgeno-01 für LGMD2A
CDMO = Pharmazeutischer Hersteller
Aktueller Status*: Bitte beachten Sie, dass wir uns in der präklinischen Phase zur Vorbereitung der klinischen Studie befinden.
Die nächsten Schritte umfassen die Etablierung der Herstellung des geneditierten Muskelstammzellprodukts unter GMP-Bedingungen in einer dafür zertifizierten Einrichtung, gefolgt von der Einreichung des Antrags für die klinische Studie bei den zuständigen Zulassungsbehörden. Sobald der Start der Studie absehbar ist, werden wir die Patientenorganisationen sowie die klinischen Experten frühzeitig informieren.
Derzeit findet keine Rekrutierung statt. Diese wird zu einem späteren Zeitpunkt und erst nach behördlicher regulatorischer Zulassung der Studie beginnen und dann vom verantwortlichen Studienzentrum koordiniert.
Der dargestellte Zeitplan entspricht unserer aktuellen Planung; es kann jederzeit notwendig werden, dies den aktuellen Entwicklungen anzupassen.
SATGENO-Plattform
Mit Satgeno-01 wird eine einzelne Mutation im CAPN3-Gen korrigiert (CAPN3 c.550delA). Die klinische Studie DELI550 bereitet den Weg dafür, die SATGENO-Plattform zu etablieren: Durch den Nachweis der Sicherheit und erster Hinweis auf die Wirksamkeit von Satgeno-01 sollen in der Folge schrittweise weitere LGMD-verursachende Mutationen gezielt adressiert werden. Langfristig soll auf diese Weise ein breites Spektrum von Muskeldystrophien behandelt werden können.
Gliedergürteldystrophien (Limb-girdle muscular dystrophies, LGMDs) sind eine Gruppe von über 30 erblichen monogenetischen (Ein Gen und damit Protein jeweils betreffend) Erkrankungen, die durch fortschreitenden Muskelschwund und Muskelschwäche gekennzeichnet sind, vor allem im Schulter- und Beckengürtelbereich. Der Krankheitsbeginn liegt im Kindes- oder Jugendalter und kann je nach Subtyp kardiopulmonale Komplikationen einschließen. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien, die das Fortschreiten der Krankheit anhalten oder rückgängig machen können. Daher beschränkt sich das Krankheitsmanagement auf eine Behandlung der Symptome.
Der häufigste Subtyp ist LGMD2A (auch LGMDR1 genannt), der durch Mutationen im CAPN3-Gen verursacht wird, das für das Protein Calpain-3 kodiert, eine kalziumabhängige, muskelspezifische Cysteinprotease. Weltweit sind nahezu 70.000 Patienten von diesem autosomal-rezessiven Gendefekt betroffen. Der Krankheitsbeginn liegt meist zu Beginn des zweiten Lebensjahrzehnts und geht mit ausgeprägter Muskelatrophie einher. In der Regel verlieren Betroffene innerhalb von etwa 15 Jahren die Fähigkeit, selbstständig zu gehen. Es gibt verschiedene CAPN3-Mutationen (Genveränderungen), die dazu führen, dass kein funktionelles Calpain 3 Protein gebildet wird und somit die Krankheit auslösen.
Hinweis: MyoPax’ erstes Satgeno-01-Produkt zielt auf eine Founder Mutation, CAPN3 c.550delA ab. DELI550 ist der Name der geplanten klinischen Studie, in der erstmals Satgeno-01 im Menschen angewendet werden soll
Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products, ATMPs) sind innovative Arzneimittel, die auf genetisch wirksamen Komponenten, Zellen oder gewebebasierten Produkten beruhen. Sie unterliegen einem strengen europäischen und internationalen Regulierungsrahmen. Dieser umfasst hohe Anforderungen an die pharmazeutische Herstellung nach GMP-Standards, umfangreiche klinische und präklinische Dokumentation sowie eine langfristige Nachbeobachtung der Patient*innen.
Die Entwicklung von ATMPs erfolgt über spezifische regulatorische Verfahren, darunter wissenschaftliche Beratungsschritte mit den Behörden sowie eine zentralisierte Zulassung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA).
Die EMA unterscheidet folgende Kategorien von ATMPs:
- Gentherapeutika: verändern enthalten oder führen genetisches Material ein, um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern.
- Somatische Zelltherapeutika: bestehen aus Zellen, die im Labor verändert wurden, damit sie eine bestimmte therapeutische Wirkung entfalten.
- Biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte (Tissue-Engineered Products): enthalten Zellen oder Gewebe, die dazu dienen, menschliches Gewebe zu regenerieren, zu reparieren oder zu ersetzen.
Hinweis: Satgeno-01 ist ein kombiniertes ATMP aus einem Gentherapeutikum und einem Gewebeprodukt.
Gen-Editierung bezeichnet eine Reihe neuer molekularbiologischer Techniken, mit denen gezielte Veränderungen am Genom vorgenommen werden können. Dabei werden DNA-Sequenzen eingefügt, ersetzt oder entfernt, mit dem Ziel, krankheitsverursachende Mutationen zu korrigieren. Die rasante Entwicklung solcher Methoden wird besonders durch die CRISPR/Cas-Systeme geprägt, die die gezielte Bearbeitung definierter Genombereiche ermöglichen.
Die SATGENO-Plattform nutzt verschiedene CRISPR-Varianten, um Mutationen in Genen die therapeutisch relevante Muskelproteine kodieren, präzise, effizient und sicher zu reparieren. Welches CRISPR-Werkzeug eingesetzt wird, hängt von der Art der jeweiligen krankheitsverursachenden Mutation ab.
Die Gen-Editierungswerkzeuge werden in der SATGENO-Plattform in Form von mRNA in die patienteneigenen Muskelstammzellen eingebracht. Dadurch wird das Verfahren sicherer und gut kontrollierbar.
Hinweis: Das erste Satgeno-01-Produkt zielt auf eine Founder Mutation namens CAPN3 c.550delA ab, die mit Cas9 repariert wird.
Stammzellen sind Zellen mit der einzigartigen Fähigkeit, sich selbst zu erneuern (also weitere Stammzellen zu bilden) und sich zu vielen unterschiedlichen spezialisierten Zelltypen zu entwickeln (z. B. Muskel-, Nerven- oder Blutzellen). Sie dienen dem Körper als natürliches Reparatursystem. Stammzellen sind entscheidend wichtig in der Entstehung von Lebewesen und für die weitere Entwicklung sowie für den Ersatz beschädigter oder gealterter Zellen in Geweben und Organen.
Verschiedene Arten von Stammzellen befinden sich beim Erwachsenen in spezifischen Geweben. Jede Art erfüllt dort eine besondere Aufgabe, um das Gleichgewicht (Homöostase) des Gewebes zu erhalten und Reparatur nach Verletzungen zu ermöglichen.
In der Skelettmuskulatur sind hoch spezialisierte Muskelstammzellen für das Muskelwachstum, Erhalt und Reparatur während des gesamten Lebens verantwortlich. In einem gesunden, unverletzten Muskel verbleiben Muskelstammzellen in einem ruhenden Zustand in ihrer speziellen Nische zwischen den eigentlichen Muskelfasern. Wenn ein Muskel verletzt wird, wird ein „Regenerationssignal“ ausgelöst und die Muskelstammzellen werden aktiviert. Sie beginnen sich asymmetrisch zu teilen: Ein Teil der Zellen regeneriert den Muskel, während der andere die Stammzellnische wieder auffüllen für einen späteren Einsatz.
Die Muskelstruktur von Patient*innen mit Muskeldystrophien ist instabiler, da strukturell wichtige Proteine entweder fehlen oder fehlerhaft gebildet werden. Das Muskelgewebe befindet sich in einem Zustand chronischer Verletzung, wodurch die Stammzellen dauerhaft aktiviert sind. Dies führt zur Erschöpfung (Depletion) des Stammzellpools und hat zur Folge das Versagen der Regeneration. Das Muskelgewebe wird irreversibel in Fett- und Bindegewebe umgebaut.
Hinweis: Mit dem Satgeno-01-Therapieverfahren werden reparierte Muskelstammzellen zurück in den Muskel gebracht, damit sie gesundes Muskelgewebe bilden und den natürlichen Vorrat an Stammzellen wieder auffüllen können.
Klinische Studien sind systematische Untersuchungen, in denen neue medizinische Innovationen wie Medikamente, Therapien oder Medizinprodukte am Menschen geprüft werden, um ihre Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen. Vor Beginn sind die Genehmigung der zuständigen Zulassungsbehörde sowie ein positives Votum der Ethikkommission zwingend erforderlich. Die Durchführung der Studie wird bis zum Ende überwacht, um sicherzustellen, dass alle im Studienprotokoll festgelegten Anforderungen eingehalten werden (z. B. definierte Ein- und Ausschlusskriterien für Studienteilnehmende oder ein kontinuierliches Datenmonitoring). Die Sicherheit der Probanden und Patienten hat oberste Priorität.
Phasen klinischer Studien bei seltener Erkrankungen (z. B. bei LGMD):
Präklinische Phase
Laborforschung unter Einsatz von Tiermodellen oder Zellmodellen liefert aussagekräftige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Intervention.
Phase 1
Eine neue Behandlung wird erstmal in einer kleinen Gruppe von Patient*innen angewendet und ihre Sicherheit bewertet.
Phase 2
Die Sicherheit und Wirksamkeit werden in einer weiteren Patientengruppe mit der betreffenden Erkrankung untersucht. Teilweise erfolgen Anpassungen, um die beste wirksame Dosis zu bestimmen.
Phase 3
Post-Authorisierungsphase
Es werden umfassendere Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Langzeitwirkung des Arzneimittels gesammelt.
Bedingte
Marktzulassung
Unter beschleunigten Zulassungspfaden kann eine Arzneimittelgenehmigung bereits nach Phase 2 erteilt werden; Phase 3 dient danach als Überwachung nach Markteinführung (Post-Market-Surveillance).
Phase 1/2a
Um die Arzneimittelentwicklung zu beschleunigen können manchmal traditionelle Phasen zu einer Phase-1/2a-Studie kombiniert werden, indem sowohl Sicherheit als auch Wirksamkeit zeitgleich in einer kleinen Patientengruppe untersucht werden.
Patient*innen Ressourcen
Für weitere Informationen zu LGMD2A wenden Sie sich bitte an:
Info@CureCalpain3.org
